Факторы обуславливающие развитие кардиальной патологии при СД
До настоящего времени установлено, что при СД, кроме традиционных факторов риска, приводящих к развитию сердечно-сосудистой патологии, таких как генетическая предрасположенность, артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, ожирение, курение, существует другие, специфические для СД. К дополнительным факторам, приводящим к ускоренному развитию атеросклероза, эндотелиальной дисфункции, и как следствие, к патологии сердечно-сосудистой системы у больных СД, отнесены: гипергликемия, гликирование и перекисное окисление белков, микроальбуминурия, нарушения коагуляции и снижение фибринолитической активности крови.
В отличие от больных с СД 2 типа, кардиоваскулярный риск при СД 1 типа может быть изучен в зависимости от гипергликемии рer se. Результаты длительного проспективного наблюдения за больными СД 1 типа в Диабетологическом центре Джослина (Joslin Diabetes Center) доказали, что первые случаи клинически выраженной ИБС выявляют уже в 3-ю или 4-ю декаду жизни, независимо от того, возник ли СД в раннем детстве или в подростковом возрасте, подтверждая тем самым, что СД способствует развитию раннего атеросклероза (Krolewski A.S. et al., 1987). Риск ИБС стремительно повышается после 40 лет, а в период до 55 лет причиной смерти 35% мужчин и женщин с СД 1 типа являются осложнения ИБС. Эти данные кардинально отличаются от данных относительно кардиоваскулярной смертности у сравнимых по возрасту и полу лиц без СД. Так, по данным Фрамингемского исследования (Framingham study) только 8% мужчин и 4% женщин, не болеющих СД, умирают от осложнений ИБС.
Во многих исследованиях анализировалось влияние компенсации СД и длительное поддержание нормогликемии на развитие и течение кардиальной патологии. Ответ на данный вопрос позволит, в свою очередь, выяснить, возможно ли снизить риск развития кардиоваскулярных осложнений за счет поддержания нормогликемии у больных СД. В результате завершенного в США исследования DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) четко установлена взаимосвязь между уровнем гипергликемии и развитием специфических диабетических микроангиопатий - ретинопатии, нефропатии и нейропатии. Данные этого же исследования свидетельствуют о снижении частоты развития серьезных кардиоваскулярных событий на 41% в группе лиц, поддерживающих удовлетворительный уровень метаболического контроля заболевания, по сравнению с таковой у больных в состоянии длительной декомпенсации СД (The DCCT Research Group, 1995). Однако различия в частоте развития сердечно-сосудистых заболеваний по данным этого исследования не достигали статистической значимости. Вместе с тем в последние годы в результате нескольких крупных эпидемиологических исследований получены достаточно убедительные данные, свидетельствующие о тесной причинно-следственной связи между длительной декомпенсацией СД, хронической гипергликемией и развитием сердечно-сосудистых заболеваний. Доказано, что повышение уровня гликозилированного гемоглобина на 1% приводит к росту заболеваемости клинически значимой ИБС на 11% (Turner R.C. et al., 1998). Таким образом, эти результаты позволяют предположить, что достижение стойкой компенсации СД способствует предотвращению развития как микро-, так и макроангиопатий у больных СД.
Согласно данным других работ, адекватная и своевременная интенсивная терапия, направленная на поддержание стойкой нормогликемии, способствует значительному улучшению прогноза кардиальных осложнений. В исследовании D1GAМ1 с участием 620 пациентов с острым инфарктом миокарда была оценена эффективность интенсивной инсулинотерапии с первых суток возникновения инфаркта миокарда по сравнению с традиционной антидиабетической терапией. В течение первого года наблюдения интенсивная терапия способствовала повышению показателя выживаемости на 29%, в течение последующих трех лет эта закономерность сохранялась.
Классическим фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД является АГ, частота выявления которой значительно выше у пациентов с СД по сравнению с общей популяцией. От 35 до 75% всех осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и почек при СД обусловлены наличием АГ. Значение повышенного артериального давления (АД) как фактора риска возникновения кардиальной патологии давно и убедительно доказано во многих крупных проспективных исследованиях. Смертность вследствие кардиальной патологии у больных с АГ при СД в два раза выше по сравнению с таковой у лиц с нормальным уровнем АД. Результаты исследования UKPDS установили, что возрастание систолического АД на 10 мм рт. ст. приводит к повышению частоты развития сердечно-сосудистых заболеваний на 15%. При анализе данных подгруппы больных СД, участвующих в исследовании SHЕP (Systolic Hypertension in the Еlderly Program), подтверждена необходимость жесткого контроля АД у пациентов с СД. Так, по результатам этого исследования нормализация АД у больных СД способствовала снижению риска развития острых осложнений ИБС на 56% (Curb J.D. et al., 1997). В крупном исследовании HOPЕ, а также при анализе результатов исследования М1CRO-HOPЕ (изучение влияния АГ на развитие микрососудистых осложнений СД) показано, что у мужчин в возрасте 55 лет и старше активная антигипертензивная терапия приводила к снижению риска инсульта на 33%, инфаркта миокарда - на 22%. Следует особо подчеркнуть тот факт, что у включенных в данное исследование больных не наблюдалось значительно повышенного уровня АД, а изменение показателей АД во время терапии составило лишь 2,4 мм рт. ст. для систолического и 1 мм рт. ст. - для диастолического АД.
АГ - фактор риска развития кардиальной патологии не только у больных СД 2 типа. Высокий уровень АД достаточно часто фиксируют у пациентов с СД 1 типа, обусловливая развитие микрососудистых осложнений, прежде всего нефро- и ретинопатии. В исследовании ЕUROD1AB, в котором изучали распространенность осложнений СД в разных странах Европы, было установлено, что частота АГ у пациентов молодого возраста с СД 1 типа составила 24%, что значительно превышает данный показатель у лиц аналогичного возраста без СД. Важными являются данные о снижении риска развития диабетической микроангиопатии под влиянием адекватной антигипертензивной терапии. Положительный эффект гипотензивных препаратов, прежде всего ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, подтверждает существующее мнение о том, что в патогенезе сосудистых осложнений СД играет роль не только хроническая гипергликемия, но и АГ.
Дополнительным фактором, значительно повышающим риск развития сердечно-сосудистой патологии, является сочетание у больных СД протеинурии и АГ. Согласно исследованию когорты больных клиники Джослина, у пациентов с протеинурией риск развития ИБС в 15 раз выше, чем у больных СД без диабетической нефропатии. По данным исследования ВОЗ, среди пациентов с высоким АД и протеинурией смертность в результате кардиоваскулярной патологии была в 5 раз выше у мужчин и в 8 раз выше у женщин по сравнению с таковой у больных СД с нормальным АД и без протеинурии.
В ряде работ показано значительный рост заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД с микроальбуминурией. Таким образом, микроальбуминурия является не только проявлением начальных стадий диабетической нефропатии, но и маркером развития макроангиопатии. Предполагается, что микроальбуминурия тесно связана с риском развития атеросклероза, поскольку она отражает генерализованное поражение эндотелия сосудов, в том числе коронарных, а нарушение функциональных свойств эндотелиальных клеток играет важную роль в патогенезе атеросклеротического процесса. Микроальбуминурия также связана с инсулинорезистентностью как у больных СД, так и без СД.
В одном из недавних исследований обнаружена положительная корреляционная взаимосвязь между наличием у больных СД ретинопатии, обусловленной микроангиопатией сосудов глазного дна, и заболеваемостью ИБС. Показано, что пролиферативная диабетическая ретинопатия является фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных СД, что может указывать на определенную общность патогенеза поражения мелких и крупных сосудов при СД. Более того, диабетическую ретинопатию в сочетании с микроальбуминурией можно считать фактором, подтверждающим наличие ИБС у больных СД, даже при ее бессимптомном течении.
Результаты многочисленных исследований выявили важнейшую роль нарушений липидного обмена в формировании кардиальной патологии, как в общей популяции, так и в группе больных СД. Наиболее характерными особенностями дислипидемии при СД являются следующие: повышение содержания триглицеридов, липопротеинов очень низкой плотности, снижение содержания антиатерогенных липопротеинов высокой плотности в плазме крови.
Значительный атерогенный потенциал холестерина при СД можно объяснить, основываясь на результатах клинико-экспериментальных исследований, в которых было установлено, что липопротеины низкой плотности у лиц с СД> представляют собой более мелкие и плотные субстанции. В свою очередь, эти мелкие и плотные субстанции являются более атерогенными, поскольку значительно легче по сравнению с липопротеинами большего размера подвергаются процессу окисления, а окисленные липопротеины, по современным представлениям, имеют очень большое значение в формировании атеросклеротической бляшки в сосудистой стенке. Окисленные липопротеины обусловливают привлечение циркулирующих моноцитов в субэндотелиальное пространство, где эти клетки превращаются в пенистые. Также модифицированные окисленные липопротеины могут непосредственно повреждать эндотелиальную стенку, что ведет к высвобождению мощных митогенных факторов тромбоцитами и в конечном итоге - развитию атеросклеротического процесса. Известно также, что окисленные липопротеины оказывают отрицательное влияние на функцию эндотелия, стимулируя образование вазоконстрикторного фактора - эндотелина-1. Установлена способность окисленных липопротеинов угнетать местное образование эндотелием оксида азота (NO), который является мощным естественным эндотелиальным фактором расслабления сосудов, что ведет к повышению сосудистого тонуса и развитию коронарного спазма. В настоящее время предполагается, что повышение уровня эндотелина у больных СД и снижение образования NO2 играют важную роль в нарушении метаболических процессов в миокарде.
С другой стороны, липопротеины при СД подвергаются процессам гликозилирования, а гликозилированные липопротеины легче подвергаются окислению и модификации, значительно усиливающей их атерогенный потенциал, медленнее выводятся из организма и активнее захватываются макрофагами и пенистыми клетками. При иммунногистохимическом исследовании коронарных артерий больных с инсулиннезависимым СД было выявлено повышение содержания в атеросклеротических бляшках сосудов продуктов неэнзиматического гликозилирования, что подтверждает значение указанного патогенетического механизма в формировании атеромы при СД.
В последнее десятилетие интерес исследователей направлен на изучение компонентов коагуляционной системы крови и их роль в развитии кардиоваскулярной патологии. При анализе результатов нескольких исследований выявлено, что фибриноген является значительным независимым фактором риска развития кардиоваскулярной патологии у лиц без СД. При анализе шести проспективных эпидемиологических исследований доказано, что повышенный уровень фибриногена в плазме крови сопровождается повышением риска развития кардиоваскулярной патологии в 2,3 раза. Установлено, что концентрация фибриногена в плазме крови повышается линейно с увеличением числа составляющих метаболического синдрома.
Одной из причин более тяжелого течения и плохого прогноза кардиальных осложнений у больных СД является наличие вегетативной нейропатии. Ее развитие связано с поражением нервной системы под влиянием хронической гипергликемии. Установлено, что парасимпатическая нервная система раньше вовлекается в патологический процесс, чем симпатическая, что, возможно, обусловливает превалирование симпатического вазомоторного тона и реализуется в патологической вазоконстрикции, характерной для больных СД. Вегетативная нейропатия во многом способствует уменьшению коронарного вазодилататорного резерва и повышению риска развития угрожающих жизни видов аритмии и внезапной коронарной смерти.