Метаболические нарушения и оксидативный стресс в развитии диабетической кардиомиопатии
К причинам, влияющим на развитие, течение и прогноз кардиальной патологии при СД, следует отнести и нарушения метаболизма миокарда, свойственные СД. Как указывалось выше, функциональные и морфофункциональные изменения в миокарде при СД вызваны развитием диабетической микро- и макроангиопатии, автономной нейропатии и метаболическими нарушениями. Функциональное состояние миокарда в значительной мере предопределяет течение и прогноз сердечно-сосудистых заболеваний. Оценка функции сердечной мышцы позволяет в ряде случаев определить характер нарушений в миокарде, а значит и тактику дальнейшего ведения больных.
Как известно, систолическая дисфункция миокарда проявляется нарушением способности сердечной мышцы сокращаться и выбрасывать кровь в аорту. Диастолическую дисфункцию миокарда определяют как невозможность левого желудочка принимать кровь под низким давлением и наполняться без компенсаторного повышения давления в левом предсердии. Несмотря на отсутствие дилатации левого желудочка и наличие нормальной функции выброса, у больных с диабетической кардиомиопатией существенно снижается толерантность к физической нагрузке, отмечаются застойные явления в легких, а значит, вероятность развития сердечной недостаточности повышается. У пациентов были обнаружены снижение индекса ударного объема и повышение диастолического давления в левом желудочке. Изменения, свидетельствующие об уменьшении растяжимости миокарда левого желудочка, были интерпретированы как признаки субклинической кардиомиопатии.
При СД в миокарде возникают дистрофические изменения, в патогенезе которых имеют значение первичное нарушение метаболизма кардиомиоцита (обусловленное нарушением всех видов обмена); микроангиопатия, то есть поражение мелких артерий миокарда, нейропатия, обусловливающая нарушение регуляции сердечного ритма, а также снижение «податливости» миокарда левого желудочка, связанное с развитием интерстициального кардиосклероза и нарушением деятельности клеточных органелл, контролирующих транспорт ионов, особенно ионов Са2+.
Избыточное накопление Са2+ в миоплазме в итоге приводит к необратимому разрушению клеточных мембран. Концентрация Са2+ в миоплазме начинает возрастать уже в начальный период ишемии, это определяет скорость расхода энергетических запасов, а также развитие ишемической контрактуры миокарда.
В основе нарушений метаболизма миокарда при СД лежит увеличение потребления миокардом свободных жирных кислот (СЖК) и кетоновых тел в качестве источника образования энергии в цикле Кребса, а также снижение окисления глюкозы. Поскольку окисление СЖК уступает окислению глюкозы по своей экономичности, потребность миокарда в кислороде при этом возрастает. Важное значение имеет также накопление в миокарде промежуточных продуктов ?-окисления СЖК - ацил-КОА, ацилкарнитина и др.
Вызывая угнетение кальциевого насоса саркоплазматического ретикулума и увеличение образования циклического аденозинмонофосфата, они способствуют перегрузке кардиомиоцитов Са2+. Как следствие происходит снижение сократительной активности сердечной мышцы, возникает риск развития аритмии.
Как подчеркивалось выше, одним из наиболее значимых факторов риска поражения сердечной мышцы при СД является хроническая гипергликемия. С одной стороны, она способствует поражению миокарда рer se, с другой - усиливает отрицательное влияние других факторов риска развития кардиваскулярной патологии. Кардиотоксические эффекты гипергликемии реализуются через механизмы, включающие увеличение гликозилирования и оксидации белков, вовлеченных в обмен липидов, систему свертывания крови и сосудистого гомеостаза.
Гликозилирование белков и образование конечных продуктов гликозилирования - сложная многоэтапная цепь метаболических процессов. Первым этапом гликозилирования является образование альмидина (N-гликозиламина) или соединения глюкоза-белок. Альмидин является лабильным и обратимым соединением, для образования которого требуется несколько часов. При условии сохранения повышенного уровня глюкозы образуется вещество Амадори (1-амино, 1-деоксикетоза) - стабильная форма, которая окисляется в реактивные дикарбониловые интермедиаты, которые, в свою очередь, превращаются в конечные продукты гликозирования (КПГ). Внеклеточное накопление КПГ изменяет структуру и функциональные свойства как матрикса, так и матрикс-клеточных взаимосвязей. Эти нарушения внеклеточного матрикса изменяют структуру и функцию сосудов, приводя к снижению эластичности сосудистой стенки, изменению ответа на сосудорасширяющее действие оксида азота и др., тем самым способствуя ускоренному развитию атеросклеротических и дистрофических процессов в миокарде.
В настоящее время активно обсуждается вопрос о роли оксидативного стресса в развитии диабетических сосудистых осложнений. Установлено, что гипергликемия в результате активации ряда биохимических путей (аутооксидации глюкозы, накопления полиолов, усиления синтеза простаноидов, гликозилирования белков) может приводить к усиленному накоплению свободных радикалов, которые, в свою очередь, нарушают функцию эндотелия и ведут к ускоренному развитию атеросклероза.
Причины, приводящие к реализации окислительного стресса при СД:
- - повышенное образование реактивных соединений при окислении, как самих углеводов, так и углеводов в комплексе с белками, при аутоокислении жирных кислот в триглицеридах, фосфолипидах и эфирах холестерина;
- - снижение активности антиоксидантной системы в организме, которая представлена глютатионом, глютатионпероксидазой, каталазой, супероксиддисмутазой, витаминами А, Е, С и другими антиоксидантами;
- - нарушение ферментов полиолового обмена глюкозы, митохондриального окисления, обменов простагландинов и лейкотриенов и снижение активности глиоксилазы.
Кроме того, ишемия, гипоксия и «псевдогипоксия» тканей, отмечаемые при СД, являются дополнительными факторами, способствующими повышенному образованию реактивных оксидантов в различных органах и тканях. Повышенное количество реактивных оксидантов при СД может быть следствием нарушения одного из указанных механизмов, но в действительности, как правило, отмечают различную их комбинацию.
Реактивные оксиданты, к которым относятся различные соединения, содержащие кислород, образуются путем реакции с перемещением металлических ионов или при участии различных ферментов, например NADPH-оксидазы или миелопероксидазы, вследствие чего формируются супероксиды, водородные пероксиды или оксометаллические комплексы, участвующие в окислении углеводов и липидов, приводя к образованию органических радикальных интермедиатов и пероксидов. Указанные органические пероксиды приводят к образованию различных реактивных альдегидов, дикарбониловых соединений, индуцирующих в тканях различные нарушения (цитотоксичность, апоптоз, последующую цепную реакцию окисления субстратов и окислительное повреждение). Создается своеобразный «порочный» круг, при котором первичный окислительный стресс, приводя к повышению аутоокисления углеводов и липидов и к повреждению тканей, индуцирует образование вторичных источников окислительного стресса.
Хроническая гипергликемия активирует полиоловый путь обмена глюкозы в клетках, определяет накопление сорбитола и фруктозы. Повышение активности альдозоредуктазы приводит, кроме того, к истощению NADPH и ухудшению образования глутатиона - одного из важнейших антиоксидантов. Кроме того, NADPH является также обязательным компонентом NO-синтазы, образующейся в эндотелиальных клетках и необходимой для синтеза NO, который служит мощным локальным вазодилататором, а его недостаточность обусловливает нарушение микроциркуляции. Таким образом, окислительный стресс играет важную роль в нарушении эндотелийзависимой регуляции коронарного кровотока, а также в развитии периваскулярного фиброза и изменений в автономных нервных волокнах и в сократительной системе миокарда.
Таким образом, по причине высокого риска развития сердечно-сосудистой патологии больные СД требуют особого наблюдения кардиологов и эндокринологов, более тщательной терапии и профилактики сосудистых осложнений. Соответственно, лечение больных этой категории должно предусматривать как коррекцию метаболических нарушений, так и воздействие на факторы риска развития сердечно-сосудистой патологии.
