Принципы назначения лекарственных средств
Специальных исследований с целью изучения эффективности лечения ХСН у больных СД проведено не было. В крупных контролируемых рандомизированных исследованиях анализ терапии ХСН проводили только среди тех пациентов с СД, которые в числе других были в них включены. Оказалось, что подходы к лечению ХСН у пациентов с СД в целом не отличаются от таковых у больных без СД. Медикаментозная терапия предполагает применение лекарственных средств, рекомендованных общими инструкциями ХСН, - ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА-II), блокаторов бета-адренорецепторов, мочегонных препаратов, эффективность которых была доказана в известных контролируемых исследованиях (European Diabetes Policy Group, 1999; Swedberg K. et al., 2005). Особое внимание авторы рекомендаций обращают на тщательный контроль углеводного обмена у больных СД и ХСН.
Ингибиторы АПФ
Ингибиторы АПФ эффективны при СД как у больных с бессимптомной миокардиальной дисфункции, так и с проявлениями сердечной недостаточности. Длительный прием ингибиторов АПФ улучшает выживаемость больных и толерантность к физической нагрузке, способствует уменьшению клинической симптоматики и снижает риск повторной госпитализации. Эффективность ингибиторов АПФ (в частности эналаприла) у больных СД и ХСН с систолической дисфункцией подтверждена в исследовании SOLVD (The Studies of Left Ventricular Dysfunction, 1991), пользу низких и высоких доз лизиноприла - в исследовании ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival) (Ryden L. et al., 2000). Ингибиторы АПФ способны снижать смертность у пациентов с СД после перенесенного ИМ - исследование GISSI 3 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto miocardico) (Zuanetti G. et al., 1997) и SAVE (Survival and Ventricular Enlargement) (Pfeffer M . et al., 1992; Moye LA et al., 1994). Лекарственные средства этой группы могут положительно влиять и на снижение уровня глюкозы у пациентов с СД, поэтому в начале их использования необходимо контролировать уровень глюкозы с целью предотвращения гипогликемических реакций.
Таким образом, ингибиторы АПФ рекомендованы в качестве терапии первой линии в лечении больных СД с симптомной и бессимптомной ХСН с целью уменьшения в них дисфункции ЛЖ (класс I, уровень доказательности С).
Авторы рекомендаций ESC i EASD придерживаются общего мнения о том, что между отдельными ингибиторами АПФ нет существенных различий относительно их влияния на симптомы ХСН или выживаемость больных с СД и ХСН. Видимо, поэтому конкретные лекарственные средства из группы ингибиторов АПФ для коррекции ХСН не указаны. Однако в последних установках Европейского общества кардиологов 2005 отмечается преимуществу тех ингибиторов АПФ, которые в определенных дозах продемонстрировали свою высокую эффективность в клинических исследованиях среди больных с ХСН и постинфарктной дисфункцией ЛЖ. По мнению экспертов ЕSC, к ним относятся эналаприл, каптоприл, лизиноприл, рамиприл и трандолаприл (Swedberg K. et al., 2005). Не высказано и особое мнение экспертов ESC i EASD по доз перечисленных ингибиторов АПФ для коррекции ХСН у больных СД. Известно, что назначение этих препаратов в высоких дозах в большей степени, чем в низких, снижает риск госпитализации. Однако независимо от дозы эти препараты одинаково активно влияют на клинические проявления и смертность у больных с ХСН. Поэтому практические врачи и, в частности, эндокринологи, при невозможности достичь у больных целевых доз ингибиторов АПФ из-за их плохой переносимости не должны отказываться от применения этих препаратов в более низких и средних дозах, поскольку разница в их эффективности незначительна.
Антагонисты рецепторов ангиотензина II
АРА-II в контролируемых клинических исследованиях при ХСН не так досконально изучены, как ингибиторы АПФ. Отсутствуют также и исследования по их целенаправленному использованию у больных СД и ХСН. Однако анализ подгрупп клинических исследований с включением пациентов с СД и ХСН показал их эффективность в снижении частоты госпитализации и смертности, аналогичную таковой при применении ингибиторов АПФ (Dickstein K. et al., 2002; Granger CB et al., 2003; Pfeffer MA et al., 2003).
Эксперты ESC i EASD отмечают, что АРА-II у больных СД с ХСН имеют подобный ингибиторов АПФ эффект и могут быть рекомендованы как альтернатива или дополнение к лечению ингибиторами АПФ (класс I, уровень доказательности С).
В рекомендациях не акцентируется внимание на конкретных АРА-II для лечения ХСН у пациентов СД. По мнению их авторов, нет существенной разницы между отдельными АРА-II по влиянию на ход ХСН. В то же время в установках ESC 2005 указано, что больным, у которых на фоне применения ингибиторов АПФ возникает кашель или ангионевротический отек, рекомендуется назначать Вальзартан или кандесартан. Именно последние два представителя АРА-II продемонстрировали эффективность в уменьшении симптоматики ХСН, потребности в госпитализации и снижении смертности (Swedberg K. et al., 2005).
Блокаторы бета-адренорецепторов
По мнению экспертов ESC i EASD у больных с СД и ХСН прогноз улучшают лишь три блокаторы бета-адренорецепторов - бизопролол, карведилол и ретардная форма метопролола (метопролола сукцинат). Эффективность именно этих трех средников была подтверждена при анализе подгрупп пациентов с СД и ХСН в ряде известных исследований: метопролол - MERIT-HF (Metoprolol CR / XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure, 2000) (Deedwania PC et al., 2005), бизопролол - CIBIS II (The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II Investigators, 1999), карведилол - COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study Group, 2001) (Packer M. et al., 2001) и COMET (Carvedilol or Metoprolol European Trial) ( Haas SJ et al., 2003; Poole-Wilson PA et al., 2003).
Для каждого названного препарата было доказано, что их длительный прием улучшает выживаемость, уменьшает выраженность клинических симптомов, улучшает функциональное состояние и потребность в повторной госпитализации, что поддерживает их прогностическую пользу у больных СД с симптомами ХСН. Дополнительным преимуществом применения препаратов этой группы является то, что они существенно снижают смертность больных СД, которая в общей популяции значительно превосходит такую у пациентов без СД. При этом авторы рекомендаций уверяют, что блокаторы бета-адренорецепторов прогностически значительно полезнее, чем их незначительное негативное влияние на углеводный обмен. По мощности благоприятного влияния на смертность альтернативы блокаторам бета-адренорецепторов пока не существует.
Таким образом, такие блокаторы бета-адренорецепторов, как метопролола сукцинат, бизопролол и карведилол, рекомендованы как препараты первой линии у больных СД и ХСН (класс I, уровень доказательств С).
Авторы ESC i EASD не упоминают о небиволол, хотя в рекомендациях ESC 2005 г. этот блокатор бета-адренорецепторов был предложен в числе прочих для лечения ХСН. Основой для этого послужили результаты исследования SENIOR (Flather MD et al., 2005), которые показали снижение смертности (недостоверное, в среднем на 12%), достоверное снижение общей смертности и госпитализации (на 14%) у пациентов пожилого возраста с ХСН при лечении небивололом.
Также в рекомендациях ESC i EASD нет информации о рекомендованных доз блокаторов бета-адренорецепторов, не приводятся схемы их титрования, возможные проблемы, связанные с назначением или титрование, пути их преодоления.
Диуретики
Диуретики быстрее других препаратов облегчают симптоматику ХСН. При их использовании застойные явления в легких и периферические отеки исчезают в течение нескольких часов или дней, в то время как клинические эффекты ингибиторов АПФ, блокаторов бета-адренорецепторов могут проявляться в гораздо более отдаленный срок. Непосредственных исследований по изучению эффективности диуретиков у пациентов с СД и ХСН проведено не было. Однако не возникает сомнения относительно пользы от применения в них диуретиков. У больных СД с ХСН наиболее безопасно назначать петлевые диуретики, поскольку они не влияют на углеводный обмен. Тиазидные диуретики менее безопасны из-за повышения уровня глюкозы, ухудшение углеводного обмена и подавление секреции инсулина (Vargo DL et al., 1995). Выбор оптимальной дозы петлевых диуретиков является ключевым элементом успешного лечения больных с ХСН. Однако использование неоправданно высоких доз петлевых диуретиков, что становится причиной дополнительной активации симпатоадреналовой системы, способно приводить к дальнейшему прогрессированию ХСН (Swedberg K. et al., 2005).
Диуретики не следует использовать в монотерапии больных с симптомами ХСН и СД, поскольку они не могут обеспечить стабильность их состояния в течение длительного времени.
Эксперты ESC i EASD убеждены, что использование диуретиков, прежде всего петлевых, играет важную роль в симптоматической терапии больных СД и ХСН при обнаружении в них признаков задержки жидкости в организме (класс IIa, уровень доказательности С).
Антагонисты альдостерона
Авторы объединенных рекомендаций отмечают, что эффективность антагонистов альдостерона у больных СД и ХСН окончательно не доказана, поскольку пока нет никакой достоверной информации относительно исследований их влияния на течение ХСН у больных с СД. Однако считается допустимым применение антагонистов альдостерона при тяжелой ХСН у больных СД как дополнение к терапии ингибиторами АПФ, блокаторами бета-адренорецепторов и петлевыми диуретиками (Класс IIb, уровень доказательности С).
Эксперты ESC i EASD рекомендуют использовать эти лекарственные средства только у больных с систолической дисфункцией ЛЖ без выраженных нарушений функции почек и повышение сывороточного калия. Широкое применение антагонистов альдостерона пока повысило опасность возникновения гиперкалиемии, что особенно нежелательно у больных с любыми проявлениями диабетической нефропатии, пациентов, употребляющих высокие дозы ингибиторов АПФ или их комбинацию АРА-II. Назначать антагонисты альдостерона у больных СД и ХСН следует осторожно, взвешивая на все потенциальные негативные последствия, которые могут возникать при их применении.
В представленных рекомендациях указывается только стратегическое направление назначение антагонистов альдостерона без детализации выбора конкретного лекарственного средства из этой группы и его целевой дозы, противопоказания и критериев отмены (уровень креатинина и калия в сыворотке крови). Поэтому практическим врачам эндокринологам и кардиологам следует помнить, что при отсутствии возможности тщательного лабораторного контроля уровня калия и креатинина риск использования антагонистов альдостерона может превысить их пользу.
